La investigación contra la enfermedad de Huntington remonta el vuelo tras años de decepciones

Por primera vez desde 2019, varios tratamientos basados en terapias génicas y orales en diversas fases de desarrollo clínico han dado resultados preliminares prometedoresLa demencia no es “cosa de la edad”: ni natural ni inevitable cuando envejecemos Hace una década el ambiente en los congresos científicos sobre la enfermedad de Huntington era sombrío; las reuniones con asociaciones de pacientes eran grises. Pero en los últimos tiempos la situación ha cambiado. “Ahora hay mucho optimismo, se empiezan a ver sonrisas”, asegura a elDiario.es Rafael Vázquez, del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe y habitual en esos círculos. “Es un optimismo contenido, no esperamos una cura en pocos años, pero en el medio plazo parece que se empieza a ver la luz”. El motivo es que, por primera vez desde 2019, varios tratamientos en diversas fases de desarrollo clínico han dado resultados preliminares prometedores. El pesimismo inicial es fácil de comprender: la enfermedad de Huntington es un síndrome genético letal cuyos síntomas combinan movimientos involuntarios con problemas psiquiátricos y cognitivos. Su herencia es dominante, lo que quiere decir que una persona con un progenitor enfermo tiene un 50% de probabilidades de sufrir la patología. Dado que es mortal e incurable, no todas las personas deciden conocer si son portadoras del gen afectado. Hasta ahora un diagnóstico positivo equivale a una condena no exenta de estigma. Las estimaciones —no existen estudios al respecto— hablan de unos 4.000 españoles afectados, pero si el Huntington carece de tratamiento no es por ser una enfermedad rara. El motivo está en su causa biológica: la proteína huntingtina, relacionada con la salud neuronal, pero defectuosa en quienes viven con la enfermedad. Hasta ahora, ningún fármaco ha logrado en humanos frenar los daños que provoca la proteína mutante hasta el punto de ser aprobado para su comercialización. Sin embargo, 2024 fue un buen año para científicos, pacientes y familias. “Se están investigando un montón de fármacos muy complejos con ideas elegantes e ingeniosas, con mucho dinero en ensayos clínicos y tecnologías muy sofisticadas”, explica Vázquez. Su propio equipo está probando la metformina en un pequeño ensayo clínico cuyos datos comenzarán a analizar en julio. En estos momentos, al menos ocho compañías cuentan con otros tantos candidatos en diversas fases de desarrollo clínico, que han recibido millones de dólares en financiación. Aun así, ninguno de estos resultados preliminares han sido publicados todavía en una revista científica tras superar la revisión por pares. En su lugar, se han ido compartiendo a través de las siempre positivas notas de prensa de las propias empresas. Además, en los últimos años varias de las compañías citadas en el artículo ya han sufrido fracasos en ensayos similares previos. Otras, como el candidato de Sage en fase 2, se han quedado por el camino en los últimos meses. “Es difícil hablar de tiempos en ciencia, pero el número importante de ensayos clínicos en curso nos permite asumir que en aproximadamente cuatro o cinco años las perspectivas terapéuticas del Huntington cambiarán favorablemente”, defiende la investigadora de la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud de Argentina (ANLIS) Claudia Perandones. “Como en todas las enfermedades genéticas complejas debemos ser muy cautos, pero hay motivos para ser optimistas”. Vázquez es realista sobre los motivos de este cambio de escenario: “Ahora hay farmacéuticas interesadas porque desde que hay terapias para algunas distrofias musculares en las que se cobran millones de dólares por paciente las enfermedades raras de repente han dejado de ser invisibles para la industria”. En otras palabras, las empresas “han encontrado un nicho de negocio y están interesadas, porque saben que si encuentran un tratamiento para el Huntington pueden cobrar barbaridades”. Un jarro de agua fría en 2021 Evitar falsas esperanzas es fundamental cuando hablamos de tratamientos pioneros para una enfermedad mortal e incurable, pero hay otra razón por la que los investigadores consultados aderezan su optimismo con grandes dosis de cautela. En 2019 una terapia de Roche desató gran expectación cuando llegó a la fase 3 de los ensayos clínicos —la última antes de su hipotética aprobación— tras mostrar resultados prometedores, pero la historia no tuvo un final feliz. El fármaco “eliminaba de forma significativa la expresión de la proteína mutante, pero no había evidencia de mejora clínica, y en pacientes que habían recibido dosis más altas se vieron efectos dañinos”, comenta el investigador de la Fundación CHDI y presidente de la ONG Factor-H, Ignacio Muñoz-Sanjuan. “Esto llevó a la suspensión del ensayo [en 2021] y fue un duro golpe para la comunidad científica y los pacientes, porque la gente tenía muchas expectativas”. Esta vez Muñoz-Sanjuan admite que “hay terapias muy innovadoras que están avanzando, en última fase de desarrollo clínico, y los indicios son esperanzadores”, pero advierte que “hay que tener paciencia y que no vuelva a pasar lo que pasó con Roche: que la gente piensa que es un tratamiento eficaz cuando no lo es”. Por eso apuesta por “hacer estudios con más pacientes, de más duración y con métodos rigurosos que muestren si estas terapias funcionan”. Muñoz-Sanjuan afirma que la aparente lentitud y decepciones que ha atravesado el campo del Huntington no es diferente al de otras enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson. “Hasta hace un par de años no había ninguna terapia comercializada porque son enfermedades muy complejas, que afectan muy lentamente a muchos circuitos neuronales en el cerebro, y la tecnología no avanza lo suficientemente rápido”, dice. Dos ejemplos muestran que la situación está cambiando: en 2019 se aprobó una terapia génica frente a la atrofia muscular espinal y en 2024, contra una versión genética de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). A grandes rasgos, hoy existen tres tipos de terapias en fases clínicas que buscan reducir los niveles del ARN mensajero que da lugar a la huntingtina mutada. “Tienen tres mecanismos celulares distintos, vías de administración distintas y están dirigidas a regiones cerebrales distintas”, aclara Perandones. Antisentidos: a la caza de la copia mutante Los oligonucleótidos antisentido (ASO, por sus siglas en inglés) se basan en una secuencia de ADN que se une a la de ARN mensajero en las células y elimina la expresión del gen de la huntingtina mutante en la corteza cerebral y espinal y en el cerebelo. Muñoz-Sanjuan explica que son moléculas grandes y hay mecanismos que las degradan, por lo que no es fácil conseguir que lleguen al cerebro: “O se administran directamente, por cirugía, o por punción lumbar” cada 3 o 4 meses. El primer producto que llegó a ensayos clínicos fue Tominersen (Ionis/Roche), aquel que causó grandes expectativas en 2019 antes de ser pausado. Sin embargo, su historia quizá todavía no haya terminado. “Roche analizó los datos y vio que los efectos dañinos eran solo en pacientes con una fase más avanzada de la enfermedad, más mayores, y que habían recibido una dosis más alta”, dice Muñoz-Sanjuan. “No vieron este problema en gente más joven y en un estado menos avanzado, así que van a volver a hacer un estudio con esta población específica”. El nuevo ensayo clínico se encuentra en fase 2 y finalizará en 2027. El segundo candidato que recurre a esta tecnología pertenece a Wave, cuyo WVE-003 mostró resultados positivos en un ensayo clínico en fase 1b/2a en 2024 y ha anunciado que iniciará uno en fase 2/3 este año mientras busca la aprobación acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés). “Ha mostrado una reducción del 50% la proteína mutada, una elevación de la huntingtina normal y un dato clínico positivo en los primeros seis meses”, resume Perandones. Muñoz-Sanjuan explica que la terapia de Wave es la primera en fase 2 que se dirige solo contra la copia mutada de la huntingtina —la única que reconoce— a diferencia del resto de fármacos de este reportaje. “Una sola copia defectuosa del gen, heredada de tu padre o de tu madre, basta para desarrollar la enfermedad, pero la proteína normal tiene una función importante en el cerebro y eliminarla completamente puede causar problemas”. En otras palabras, “la terapia ideal eliminaría solo la expresión de la proteína mutante”. Una tercera empresa, Vico Therapeutics (VO659), ha seguido una vía similar en su ensayo en fase 1/2a. En este caso, el fármaco se une a las largas cadenas de ADN repetido que son características de la mutación causante del Huntington. Interferencia de ARN La tecnología basada en la interferencia de ARN, según Muñoz-Sanjuan, “explota otros mecanismos celulares que degradan el ARN mensajero” con un objetivo similar a la estrategia ASOS. Atalanta Therapeutics ha recibido financiación para iniciar un ensayo en fase 1 con su candidato ATL-101, que espera comenzar este mismo año. Otra compañía, Alnylam (ALN-HTT02), arrancó el suyo en 2024. Terapia génica: para toda la vida En este caso el fármaco es un virus que expresa una molécula de ARN que inhibe la expresión del gen mutado. Afecta a la huntingtina de los ganglios basales y de las áreas conectadas con ellos. “Es muy complicado porque requiere administrarlo directamente en el cerebro mediante neurocirugía, pero, en teoría, es de por vida”, afirma Muñoz-Sanjuan. Es la primera vez que esta estrategia alcanza la fase clínica. La compañía UniQure tiene en marcha un ensayo en fase 1/2 de su fármaco AMT-130, para el que pretende solicitar una aprobación acelerada a la FDA. Los datos preliminares, compartidos en 2024 en una nota de prensa, mostraron un “beneficio potencial”. Perandones comenta que, de momento, “parece haber un indicio de estabilización de los parámetros clínicos” asociados a la enfermedad de Huntington. Según Muñoz-Sanjuan, los voluntarios “toleran bien” el tratamiento. Terapias orales: no son invasivas Se trata de la estrategia más reciente que, como su nombre indica, se ingiere por vía oral. “Afectan a la huntingtina en todo el cuerpo y sería la terapia ideal por su nula invasividad”, explica Perandones. “Eliminas el problema de tener que ir al hospital cada tres meses y recibir neurocirugía, porque es una pastilla al día”, añade Muñoz-Sanjuan. Actualmente dos compañías están trabajando con este sistema. PTC Therapeutics (asociada con Novartis) compartió datos preliminares de su PTC518 en 2024 y espera anunciar los resultados de su ensayo clínico en fase 2 este mismo año, antes de solicitar la aprobación acelerada a la FDA. Por otro lado, Skyhawk Therapeutics cuenta con un candidato (SKY-0515) en fase 1, en la que se comprobó si personas sanas toleran el fármaco. La empresa espera compartir resultados a lo largo de este 2025. Los resultados definitivos de las terapias orales llegarán en los próximos dos años. “Son muy experimentales, pero han mostrado que eliminan la proteína mutada en sangre y en el líquido cefalorraquídeo sin que, de momento, haya efectos secundarios adversos”, dice Muñoz-Sanjuan. Que estos fármacos afecten a la huntingtina de todo el cuerpo no es algo irrelevante. “Cuando inyectas un fármaco intracanealmente solo reduces la huntingtina en el sistema nervioso, pero esta proteína se expresa en todas las células del cuerpo y allí donde se ha mirado se han encontrado defectos [provocados por la huntingtina mutante]”, explica Vázquez. Pridopidina: contra los síntomas cognitivos Existen otros fármacos enfocados a tratar los síntomas de la enfermedad —eliminando la huntingtina mutante— más que a evitar la causa última del Huntington —evitar que se exprese el gen de la proteína afectada—. En septiembre de 2024, Prilenia anunció que su pridopidina había sido aceptada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su revisión. Vázquez explica que la pridopidina “es un activador muy potente de la autofagia”, que es “uno de los mayores procesos de limpieza” de las neuronas. “Si tienes huntingtina mutante necesitas que la autofagia esté activa para que la quite y restaure un poco el ambiente celular, así las neuronas están más cómodas”. Es por eso que desde su laboratorio están ensayando un fármaco antiinflamatorio —otro componente importante en enfermedades neurodegenerativas— que también activa la autofagia, la metformina. Aun así, la pridopidina ya fue probada en varios ensayos clínicos de fase 2 y 3, sin que mejorara los aspectos motores o la calidad de vida de los pacientes. “En personas que no estaban tomando otro tipo de medicación parece que tiene algún efecto positivo”, comenta Muñoz-Sanjuan. “Los síntomas cognitivos del Huntington son muy debilitantes y nunca se ha demostrado que un fármaco pueda mejorarlos, así que sería muy interesante”. ¿Qué pueden esperar los pacientes? A pesar de los avances, Muñoz-Sanjuan ve difícil que se logre una cura para una enfermedad tan compleja como el Huntington: “Lo importante es que la calidad de vida del paciente mejore y los retos sean cada vez distintos”. Esto quiere decir que si un tratamiento logra estabilizar ciertos síntomas, se podrían dedicar más esfuerzos a otros que escaparan a su control. Es algo que “sucede en el caso de las terapias contra la atrofia muscular, donde hay niños que ya han sido tratados durante años”. Vázquez opina que la clave estará en la combinación de estrategias y en recurrir a la medicina personalizada, con cócteles de fármacos adaptados a cada paciente. “Puede que retrases la enfermedad en el sistema nervioso, pero al alargar la esperanza de vida otros tejidos menos susceptibles al Huntington colapsarán y habrá que tratarlos también”. Además, “no todas las personas están igual de enfermas, hay un componente genético”. En su campo son conocidos desde casos muy infrecuentes en jóvenes —lo normal es que el Huntington empiece a mostrar la cara a partir de los 30 años— hasta personas de más de 70 años sin síntomas. Perandones recuerda que en modelos celulares y animales “se han podido revertir los efectos de la huntingtina mutada mediante intervenciones tempranas”, por lo que resulta “imprescindible” focalizar los ensayos clínicos en pacientes en fases iniciales de la enfermedad. De hecho, el Huntington comienza entre 15 y 20 años antes de mostrar sus síntomas. Cuando estos aparecen, ya se ha perdido hasta un 60% del volumen neuronal de las regiones afectadas. Por eso Muñoz-Sanjuan también defiende que “cuanto antes se haga la intervención, mayor será el efecto”. Considera que si las empresas logran comercializar algún fármaco que mejore a los pacientes con síntomas, empezarán estudios con personas presintomáticas con el objetivo de poder iniciar el tratamiento hasta diez años antes de que la enfermedad tenga efecto. Otra incógnita será el precio que podrían alcanzar algunos de estos tratamientos si se llegaran a aprobar, ya que las nuevas terapias génicas tienden a batir periódicamente el récord de medicamento más caro. Aunque los países con sistemas de salud fuertes puedan asumirlo, está por ver si podrán llegar a los pacientes de regiones como Maracaibo en Venezuela, donde se halla la mayor prevalencia de Huntington del planeta. Con sus muestras, que permitieron identificar el gen del Huntington en 1993, empezó la lucha contra esta difícil enfermedad.

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